Obcy w naszym ciele
13.03.2007.
Podstępna choroba, błąd w biologicznym programie, cena za długowieczność - tak przyzwyczailiśmy się postrzegać raka. Ale nie wszyscy.
Czy nowotwór to nowy gatunek, który próbuje przejść ewolucję w naszym ciele? Taka teoria zgrabnie łączy najnowsze odkrycia onkologów i wiedzę o rozwoju życia na Ziemi. Do niezwykłych wniosków dochodzą naukowcy, którzy porównali chorobę nowotworową do ewolucji gatunków. Tyle że zachodzącej wewnątrz ludzkiego ciała. - Zgrabne, ale chyba trochę naciągane - pomyślałem, wertując program dorocznej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa na rzecz Rozwoju Nauki (AAAS). Jednak pomysłodawcą ewolucyjno-onkologicznej sesji był profesor Robert von Borstel, genetyk z kanadyjskiego University of Alberta. Zawdzięczamy mu między innymi kluczowe prace nad wpływem promieniowania na komórki, przyczynami powstawania uszkodzeń w DNA i sposobami ich naprawy. Na dodatek von Borstel zaprosił do udziału w sesji wybitnych ekspertów zajmujących się mutacjami zachodzącymi w genach różnych organizmów. To nie zapowiadało się na teoretyczne rozważania dość leciwego kanadyjskiego naukowca - na tę sesję trzeba było pójść.

Rozwój czy choroba?

- Różnorodność powstaje tylko dzięki mutacjom - powiedział 40 lat temu ewolucjonista Bruce Wallace. To dzięki losowym zmianom zachodzącym w DNA możliwa jest ewolucja. Mutacja może być skutkiem uszkodzenia DNA wywołanego promieniowaniem, efektem błędu podczas podziałów komórki czy bezpardonowego "wklejenia się" wirusa w geny zakażonego organizmu. Znaczna część tych zmian jest wychwytywana przez mechanizmy kontrolne w komórkach i naprawiana. Jeśli jest to niemożliwe, organizm zabija komórkę lub zmusza ją do samobójstwa. Ale pewna część mutacji przechodzi niezauważona, pozostaje w genach na resztę życia, a czasem jest przekazywana następnym pokoleniom. Najczęściej zmiana nie ma większego znaczenia dla organizmu albo jedynie zmniejsza sprawność jego działania. Upośledzony mutant ma mniejsze szanse w walce o pokarm, miejsce do życia czy na produkcję potomstwa. Ale jeśli będzie miał szczęście, to los ześle mu zmianę w DNA przynoszącą jakąś korzyść. Mutacja zwiększy o kilka procent szybkość podziałów bakterii, poprawi słuch nietoperza lub odrobinę ograniczy zapotrzebowanie pustynnej rośliny na wodę. A przy walce o przetrwanie w trudnych warunkach drobiazgi mogą mieć znaczenie. W rezultacie nowy, "skuteczniejszy" wariant genu rozpowszechni się w populacji bakterii, nietoperzy czy kaktusów. Z czasem pojawią się kolejne zmiany, część z nich się sprawdzi i pozostanie w genach, prowadząc do powstania nowych gatunków.
 
No dobrze, a co z nowotworami? - Sytuacja jest tu zaskakująco podobna - przekonywał na konferencji profesor von Borstel. W naszych komórkach też dochodzi do ciągłych mutacji. Większość z nich jest naprawiana, część kończy się śmiercią zmutowanej komórki. Ale część sprawia, że komórka przestaje posłusznie realizować ten sam program, jaki realizują miliardy jej koleżanek z tkanki wokół. Zaczyna żyć swoim własnym życiem. Tak powstaje nowotwór. Komórki nowotworu próbują żyć i rozprzestrzeniać się w swoim środowisku, ale nie jest to łatwe. Zaczyna się ostra walka o przetrwanie w niekorzystnych warunkach. Brakuje tlenu i substancji odżywczych niezbędnych dzielącym się komórkom. Cały czas próbuje je zniszczyć układ odpornościowy.

Jakby tego było mało, w pewnym momencie do akcji wkracza medycyna i zaczyna zabijać komórki nowotworu ogniem i mieczem (czyli radioterapią i nożem chirurga). Nowotwór poddawany jest też działaniu silnych trucizn - chemioterapii. Jedyną szansą dla buntowników są kolejne mutacje, które maskują ich przed działaniem układu odpornościowego, umożliwiają im przenikanie do krwi i limfy oraz skłaniają organizm do produkcji wokół guza dodatkowych naczyń krwionośnych (gdy to się uda, tempo podziałów rośnie 20-krotnie!). Do tego dochodzą jeszcze zmiany w DNA pozwalające na kolonizowanie odległych terenów (czyli tworzenie przerzutów) czy mutacje dające odporność na rozmaite leki. W ludzkim organizmie komórki nowotworu nie mogą przeznaczyć milionów lat na ewolucję. Człowiek żyje krótko, więc mutacje nowotworu też powinny zachodzić intensywnie. Ale nie jest to proste. W naszych komórkach działa bowiem wiele systemów naprawy i kontroli genów.

Supermutator

Klasyczna teoria powstawania nowotworu zakłada, że w komórce dochodzi do kolejnych uszkodzeń ważnych genów - włączenia na stałe genów odpowiedzialnych za podziały komórek i wyłączenia tych, które im zapobiegają. Dopiero wtedy rak może zacząć niekontrolowane podziały. - To nie do końca tak - powiedział podczas sesji AAAS profesor Lawrence Loeb z University of Washington. - Gdyby powstanie raka zależało od uszkodzenia kilku kluczowych genów, to u różnych pacjentów znajdowalibyśmy te same mutacje. Tymczasem w zeszłym roku opublikowano wyniki pionierskiego badania, w którym przebadano 13023 geny w 11 próbkach raka piersi i 11 raka jelita i okrężnicy. I co? W pierwszym przypadku namierzono 89 zmutowanych genów, w drugim - 126. I bardzo rzadko te same mutacje powtarzały się w nowotworach pobranych od różnych osób.

To potwierdza teorię Loeba, że aby komórka została groźnym nowotworem, potrzeba czegoś więcej oprócz uszkodzenia kilku genów kontrolujących podziały. Komórka musi znacznie zwiększyć częstość mutacji zachodzących w jej DNA. I tak się dzieje! Zespół Loeba ogłosił trzy miesiące temu wyniki porównania tempa mutacji zachodzących w różnych komórkach rakowych i w zdrowych tkankach. Okazało się, że w nowotworach mutacje zdarzają się nawet 200 razy częściej! Szacuje się, że od pojawienia się w organizmie pierwszych komórek nowotworowych do pełnego ujawnienia się choroby upływa nawet 20 lat. W tym czasie w guzie pojawia się ogromna różnorodność komórek o nowych cechach. Część z nich będzie tak zmutowana, że zginie sama, ale część może się na przykład dzielić szybciej od sąsiadów czy być bardziej odporna na brak tlenu.

Lekarze kontra ewolucja raka

Co nam daje opisanie procesu nowotworzenia językiem ewolucji? Czy to jedynie rodzaj intelektualnego eksperymentu? Nic podobnego, ta koncepcja może mieć kilka ważnych konsekwencji.

Po pierwsze, jeśli do powstania raka konieczne jest zwiększenie liczby mutacji, to mierząc częstość mutowania genów w komórkach, można szacować, kto jest na prostej drodze do nowotworu. Jeśli chorobę udało się wykryć w późniejszym etapie, gdy konieczna jest chemioterapia, to należy użyć kilku różnych leków jednocześnie. Dlaczego? Bo w najmniejszym guzie, który jesteśmy w stanie wykryć, może być nawet bilion (tysiąc miliardów) nowych mutacji! W takim stadzie komórek "różnych gatunków" znajdzie się odporna na dowolne lekarstwo. Ale już nie taka, która przeżyje kilka odmiennych leków naraz. Profesor Loeb uważa, że skoro kluczem do powstania nowotworu jest zwiększone tempo mutacji, to może komórek rakowych wcale nie trzeba zabijać? Może wystarczy jedynie znaleźć metodę na zmniejszenie liczby mutacji. Amerykański uczony sądzi, że gdyby udało się opracować leki spowalniające tempo mutacji w już istniejących nowotworach, to nowotwór rozwijałby się na przykład 40 czy 60, a nie 20 lat. Mógłby więc nie powodować dolegliwości u swojego "gospodarza" aż do jego śmierci.

Takie uspokojenie genów leży tak naprawdę nie tylko w interesie pacjenta i lekarza. W ramach ewolucji nie wystarczy zająć jakąś niszę, by odnieść sukces. Trzeba jeszcze uspokoić szaleństwo mutacji. Zwycięski gatunek to taki, który po serii zmian w DNA i przejściu przez sito selekcji ustatkował się i nieco spierniczał (przynajmniej z genetycznego punktu widzenia). A co porabia nowotwór? Rośnie, namnaża się, mutuje, aż w końcu... wykańcza swoje środowisko i umiera wraz z opanowanym przez siebie organizmem. W tym miejscu kończy się analogia między ewolucją gatunków a procesem rozwoju raka. Gatunki żyją, nowotwory giną. Cóż, specjalisty od przetrwania nie ocenia się po tym, jak zaczyna, ale jak kończy. A końcówki nowotwory nie dopracowały.

Ale czy na pewno? - Zazwyczaj kolejne wznowy w chorobie nowotworowej są udziałem coraz bardziej złośliwych komórek nowotworu - powiedział "Przekrojowi" doktor Janusz Meder, przewodniczący Polskiej Unii Onkologii. - Ale czasami jesteśmy świadkami tajemniczych ozdrowień. Szansa na to jest pewnie taka jak wygrana w lotto, ale zdarzają się samoistne wyleczenia, na przykład w przypadku czerniaka złośliwego czy raka nerki. Jednym z możliwych wyjaśnień jest zmiana w genach nowotworu prowadząca do ograniczenia jego niekontrolowanych podziałów. Czyżby był to przykład kolejnego etapu ewolucji gatunku "nowotwór" - stabilizacja genów? Ale to jeszcze nic! Nowotwory potrafią dużo więcej. W ubiegłym roku onkolodzy przeżyli prawdziwy szok.

Rakotwórcze ugryzienie

W lutym 2006 roku prestiżowy tygodnik "Nature" opublikował intrygujący artykuł o diabłach tasmańskich. To zagrożony wyginięciem gatunek torbaczy. Ostatnio dziesiątkują je zwłaszcza nowotwory głowy i pyska prowadzące do szybkiej śmierci zwierząt. Co u licha mogło spowodować masowe zapadanie diabłów na tę samą chorobę genetyczną? Podejrzewano jakiegoś wirusa, który przenosiłby się między zwierzętami przez ugryzienia (a tych sobie nie żałują podczas walk lub ostrzejszych zalotów). Znamy przecież kilka wirusów, które wbudowując się w DNA organizmu, pobudzają rozwój nowotworu - taka jest na przykład jedna z przyczyn raka szyjki macicy.

Tym razem sprawcą nie był jednak wirus. Australijscy naukowcy przebadali chromosomy pobrane z komórek zabójczego dla diabłów tasmańskich raka. I chyba sami nie mogli uwierzyć we własne wyniki. Po pierwsze - w komórkach nowotworu panowała kompletna sieczka. Gdzieś zawieruszyły się chromosomy płci i chromosom 2. Chromosom 6 był, ale tylko jeden. Pozostałe - w pożałowania godnym stanie, a do tego jakieś kawałki chromosomów luzem.

Naprawdę dziwne było jednak to, że chromosomy pobrane z nowotworów różnych osobników były niemal identyczne! Wynikałoby z tego, że u każdego z chorych zwierząt proces rozwoju raka przebiegł tak samo. Cóż, mało prawdopodobne, ale teoretycznie możliwe. Gdyby nie pewien drobiazg - materiał genetyczny z komórek raka w żaden sposób nie odpowiadał chromosomom pobranym ze zdrowych tkanek cierpiących zwierząt. Toczący je rak był odrębnym organizmem! Australijczycy udowodnili więc, że nowotwór może być chorobą zakaźną! Analogia z procesem tworzenia gatunków została uzupełniona. Ewolucja komórek raka doprowadziła w końcu do ich rozpowszechnienia się w przyrodzie i przekroczenia limitu życia swojej ofiary. Doprowadziła także do typowej dla dojrzałych gatunków stabilności genetycznej. Koniec z mutacjami - nie zmienia się zwycięskiej drużyny (i zabójczo skutecznego zestawu genów).

Najwyższy stopień ewolucji?

Na jednym rewolucyjnym odkryciu się nie skończyło. Pół roku później, w sierpniu, brytyjscy biolodzy dokładnie przebadali zakaźnego guza narządów płciowych u psów (CTVT). Także i ten nowotwór okazał się produktem komórek, które uwolniły się od swojego organizmu i ruszyły w świat na własną rękę. Stały się sprawnym pasożytem zdolnym do przenoszenia się między różnymi osobnikami. Ale wyraźnie doszły w procesie ewolucji dalej od swego tasmańskiego odpowiednika. CTVT przenosi się przede wszystkim drogą płciową gwarantującą wielu nowych kandydatów do zarażenia. Jest też dużo łagodniejszy od raka wybijającego diabły tasmańskie. Chore psy często zdrowieją same, ale uwaga - dopiero po kilku miesiącach, podczas których nowotwór się rozwija i może być przekazywany innym zwierzętom. CTVT zna też sztuczki chroniące go przed układem odpornościowym - wydziela odpowiednie hormony i produkuje bardzo mało cząsteczek będących znakami rozpoznawczymi dla układu odpornościowego.

Ponieważ psy są nieco bardziej rozpowszechnione na świecie niż diabły tasmańskie, naukowcy z Londynu i Glasgow pobrali próbki nowotworów od psów z różnych stron świata - z Kenii, Włoch, Brazylii, USA, Turcji i Hiszpanii. Przebadali dokładnie ich geny, porównując je z niedawno opracowanymi informacjami o genomie psa. Okazało się, że DNA nowotworu CTVT nie tylko nie było podobne do DNA któregokolwiek z chorych psów, ale wykazywało największe podobieństwo do genów wilka. Najprawdopodobniej więc to z wilczego nowotworu wywodzi się współczesny "samodzielny rak" przeskakujący z psa na psa. Ale kiedy i gdzie wyrwał się na wolność?

Porównując różne rasy, genetycy uznali, że stało się to zapewne w Azji Wschodniej 200-2500 lat temu. Niezależnie od tego, którą liczbę przyjmiemy, jest to najdłużej żyjący nowotwór znany nauce!

A co z człowiekiem? Czy my również możemy zarazić się nowotworem? Na razie odnotowano wprawdzie nieliczne przypadki przeniesienia nowotworu między ludźmi, jednak stało się to w skrajnie nienaturalnych warunkach. Nowotwory pojawiały się na przykład u osób, którym przeszczepiono narząd, w którym toczył się ukryty proces nowotworowy. A że po przeszczepie pacjent otrzymuje końskie dawki leków wyłączających układ odpornościowy, droga przed rakiem stała otworem. Ale miejmy się na baczności! Przykład psów i diabłów tasmańskich dowodzi, że w każdej chwili któryś z ludzkich nowotworów może uniezależnić się od swego śmiertelnego gospodarza i pójść dalej własną drogą.

Źródło: onet.pl